Illumina® Genotypisierungschip 610K
Ermöglicht die Analyse von 610.000 genetischen Markern
Quelle: Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. rer. nat. Sven Cichon, Dept. of Genomics, Life&Brain Center, Universitätsklinikum Bonn
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Teilprojekte
Teilprojekt 1: Genomik der bipolaren Störung
Teilprojektleiter: Prof. Dr. rer. nat. Sven Cichon, PD Dr. med. Johannes Schumacher
Department of Genomics, Life & Brain Center, Universitätsklinikum Bonn
Die bipolare affektive Störung (BPAD) ist eine in der Bevölkerung häufige psychiatrische Störung, die für die Betroffenen selbst wie auch für die Gesellschaft eine große Bürde darstellt. Die Identifizierung von genetischen Risikofaktoren ist ein erster wichtiger Schritt, die Pathogenese der Erkrankung besser zu verstehen. Von diesen Erkenntnissen erhoffen wir uns wichtige Impulse für eine effektivere und spezifischere Behandlung der BPAD, eine frühere Erkennung der Krankheit vor oder unmittelbar nach Einsetzen der Symptome sowie ein verbessertes Verständnis des Einflusses von Umweltfaktoren. Das Teilprojekt 1 hat die systematische Identifizierung und Charakterisierung von genetischen Risikofaktoren für die BPAD zum Ziel und nutzt dabei die lange Erfahrung in der Analyse genetisch komplexer Krankheiten sowie aktuelle methodisch-technologische Fortschritte im Laborbereich.
In einem ersten Schritt wird eine genom-weite Assoziationsstudie durchgeführt, mit der mehr als 600.000 genetische Polymorphismen, die gleichmäßig über das gesamte Genom verteilt sind, mit Hilfe Chip-basierter Hochdurchsatz-Labormethoden in mehr als 1.500 Patienten mit BPAD und 2.400 Kontrollpersonen genotypisiert werden. Diejenigen Polymorphismen, die signifikant häufiger in Patienten als in Kontrollen zu finden sind, sind möglicherweise an der Krankheitsentstehung beteiligt und werden anschließend weiter untersucht.
Teilprojekt 2: Genomik der Unipolaren Depression
Teilprojektleiter: Prof. Dr. Dr. med. Dr. h. c. Florian Holsboer, Dr. Dr. Susanne Lucae
Max-Planck-Institut für Psychiatrie München
Patienten mit unipolarer Depression leiden an längeren Phasen von niedergedrückter Stimmung, Interesselosigkeit, reduziertem Antrieb und niedrigem Selbstwertgefühl. In vielen Fällen kommen Schlafstörungen, Konzentrationsstörungen, verminderter Appetit und Selbstmordgedanken hinzu. Die Ursachen der Erkrankung sind noch nicht entschlüsselt, allerdings weiß man, dass zu ca. 40% genetische Faktoren beteiligt sind.
Die relevanten Gene zu identifizieren ist das Ziel dieses Teilprojektes. Es wurden in der Vergangenheit schon zahlreiche Versuche unternommen, Veränderungen in bestimmten Genen zu identifizieren, die bei der Entstehung der Depression eine Rolle spielen könnten. Diese Versuche waren letztlich nur bedingt erfolgreich: Es gab zwar einige interessante Befunde, aber kein Gen konnte mit einer gewissen Sicherheit mit der Entstehung der Depression in Verbindung gebracht werden.
Im Teilprojekt 2 sollen zunächst 1.500 Patienten mit unipolarer Depression und 3.000 Personen der Normalbevölkerung auf Unterschiede im Genom untersucht werden. Im Anschluss werden die interessantesten Ergebnisse in einer weiteren Fall-Kontroll-Untersuchung überprüft. Außerdem wird nach gemeinsamen genetischen Ursachen für die unipolare Depression, die bipolare Störung und die Schizophrenie gesucht.
Letztlich ist das Ziel des Projekts, mittels genetischer Analysen neue Einsichten in die Krankheitsentstehung der unipolaren Depression zu gewinnen und somit auch neue Therapiemöglichkeiten für diese schwere psychische Krankheit aufzuzeigen.
Teilprojekt 3: Genomik bei Schizophrenie
Teilprojektleiter: Prof. Dr. med. Dan Rujescu, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Ludwig-Maximilians-Universität München
Prof. Dr. med. Wolfgang Maier, Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Bonn
In Deutschland leiden ca. 800.000 Menschen an der Schizophrenie. Diese schwere psychiatrische Erkrankung beeinträchtigt Verhalten und Erleben und geht oft einher mit dem Auftreten von Wahnerleben, Halluzinationen, Denk- und Kommunikationsstörungen und sozialem Rückzug. Das Risiko, an Schizophrenie zu erkranken, liegt in der Allgemeinbevölkerung bei 1%. Es gibt eine Vielzahl von Hinweisen auf eine klare genetische Komponente der Schizophrenie, wobei insgesamt von einer multifaktoriellen Entstehung ausgegangen wird, an der mehrere Gene mit einem schwachen bis mäßigen Effekt beteiligt sind, die in Verbindung mit Umweltrisikofaktoren zu einer Manifestation der Erkrankung führen. Ziel des Teilprojektes 3 ist es, Kandidatengene für die Schizophrenie zu identifizieren. Dazu werden genomweite Assoziationsstudien an 1.500 Patienten mit Schizophrenie und 2.400 Kontrollpersonen durchgeführt. Weiterhin wird auch in diesem Teilprojekt nach gemeinsamen genetischen Ursachen für die Schizophrenie und die unipolare Depression und die bipolare Störung gesucht.
Erst wenn mehr über die genetischen und pathophysiologischen Ursachen der Schizophrenie bekannt ist, können gezieltere Behandlungsmöglichkeiten entwickelt werden. Dazu soll dieses Teilprojekt einen Beitrag leisten.
Teilprojekt 4: Hochdurchsatz-Genotypisierung
Teilprojektleiter: Prof. Dr. med. Markus Nöthen, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn
Dr. med. Thomas Bettecken, Center for Applied Genotyping (CAGT), Max-Planck-Institut für Psychiatrie München
Zur Identifizierung von Krankheitsgenen ist es notwendig, die Variabilität der menschlichen DNA-Sequenz bei einer großen Zahl von Patienten und Kontrollpersonen zu erfassen. Mit der Einführung neuer chip-basierter Technologien lässt sich die Variabilität genomweit darstellen. Das Teilprojekt 4 des Forschungsverbundes MooDS ist als zentrales Projekt für die Hochdurchsatz-Genotypisierungen der genetisch arbeitenden Teilprojekte zuständig. Die für die Hochdurchsatz-Genotypisierungen notwendigen Geräteinvestitionen und Laborexpertise sowie die großen Mengen an erzeugten Genotypen (geschätzte 1.600 Billionen Genotypen) machen es notwendig, diese Aufgaben innerhalb des Forschungsverbundes zu zentralisieren. Dies bietet wichtige Vorteile im Hinblick auf eine effektive Organisation, eine gleichbleibend hohe und vergleichbare Datenqualität bei striktem Qualitätsmanagement sowie die Sicherstellung der Langzeit-Archivierung der Genotypisierungs-Rohdaten.
Mit der Bereitstellung von Genotypen bildet das Teilprojekt 4 die Basis für die in den Teilprojekten 1-3 geplanten Genidentifikationen bei bi- und unipolar affektiven sowie schizophrenen Störungen. Die Förderlaufzeit des Projektes endet am 31.12.2011.
Teilprojekt 5: Phenom-Datenbank und Reverse Phänotypisierung
Teilprojektleiter: Prof. Dr. med. Marcella Rietschel, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim (ZI)
Prof. Dr. med. Gerhard Reinelt, Interdisziplinäres Zentrum für Wissenschaftliches Rechnen, Universität Heidelberg
Dr. med. Thomas G. Schulze, Unit on the Genetic Basis of Mood and Anxiety Disorders, National Instititute of Mental Health (NIH), Bethesda, USA
Die bipolar affektive Störung, die unipolare Depression und die Schizophrenie weisen ein heterogenes Krankheitsbild auf, dass heißt sie unterscheiden sich hinsichtlich ihrer klinischen Symptome und auch erheblich in ihrem Verlauf. Diese unterschiedlichen Erscheinungsformen sind sowohl auf den Einfluss verschiedener Umweltfaktoren als auch auf unterschiedliche genetische Veranlagungen zurückzuführen. Es ist deshalb anzunehmen, dass bestimmte Risikogenkonstellationen zu spezifischen Ausprägungsformen der Erkrankungen führen und durch die Identifikation dieser Risikogene bessere Vorhersagen über den Verlauf der Erkrankungen gemacht werden können.
Das Ziel des Teilprojektes 5 ist zunächst die Etablierung einer großen Phänotypdatenbank, der sog. MooDS Phenome Database, welche die unterschiedlichen Symptome und den Krankheitsverlauf der einzelnen Patienten dokumentiert und weiterhin Informationen aus großen nationalen und internationalen Datensammlungen integriert. In einem weiteren Schritt soll im Teilprojekt 5 eine sog. Reverse Phänotypisierung durchgeführt werden. Dies bedeutet, dass auf der Basis der genetischen Information klinische Merkmalsmuster gesucht werden. Hierbei wird analysiert, mit welchen Merkmalen bzw. Merkmalsmustern die Risikogene, die in den genomweiten Assoziationsuntersuchungen mit der Diagnose assoziiert gefunden wurden, die stärksten Korrelationen aufweisen.
Darüber hinaus werden neue statistische Verfahren entwickelt, um den besonderen Anforderungen der Datenanalyse aus genomweiten Assoziationsuntersuchungen gerecht zu werden. Diese Untersuchungen sollen dazu beitragen zu verstehen, wie bestimmte Gene den Krankheitsverlauf bei der bipolar affektiven Störung, der unipolaren Depression und der Schizophrenie beeinflussen, welche Gene krankheitsspezifisch sind und welche krankheitsübergreifend.
Teilprojekt 6: Imaging Genetics: Neurale Mechanismen des genetischen Risikos für Schizophrenie und affektive Störungen
Teilprojektleiter: Prof. Dr. med. Dipl. Math. Andreas Meyer-Lindenberg, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim
Prof. Dr. med. Dr. phil. Henrik Walter, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité Universitätsmedizin Berlin
Prof. Dr. med. Andreas Heinz, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie - Charité Universitätsmedizin Berlin
Genetische Risikovarianten für psychiatrische Erkrankungen wirken sich auf den Erkrankungsstatus, Behandlungseffekte oder soziale Anpassung nur indirekt aus, nämlich über Effekte auf Hirnfunktionen. Die Hirnbildgebung ist eine hochgradig sensitive Methode zur Charakterisierung von neuronalen Systemen und ihrer durch genetische Variation hervorgerufenen strukturellen und funktionellen Abweichungen. Sie ist daher eine geeignete Methode zur Identifizierung von neuronalen Mechanismen des genetischen Risikos, die eine genauere biologische Definition der Psychose ermöglicht. Das Teilprojekt 6 im Forschungsverbund MooDS verfolgt das Ziel, genetische Risikovarianten für affektive und schizophrene Störungen hinsichtlich ihrer Auswirkung auf die Struktur und Funktion des Gehirns zu untersuchen. Dazu werden zuerst strukturelle und funktionelle Messungen der bedeutendsten Hirnsysteme für exekutive Funktionen, Gedächtnis, Emotionsverarbeitung Belohnungsverarbeitung und soziale Kognitionen durchgeführt. Diese Daten werden an den Teilprojektstandorten Bonn, Berlin und Mannheim an ca. 200 Gesunden und je 100 Angehörigen von Patienten mit unipolar affektiven, bipolaren und schizophrenen Störungen erhoben, von denen genetische Informationen vorliegen. Es wird erwartet, dass damit neuronale Mechanismen identifiziert werden, die mit dem genetischen Risiko für affektive und schizophrene Störungen verbunden sind. Darüber hinaus kann die Identifizierung von sowohl gemeinsamen als auch unterschiedlichen neuronalen Mechanismen zu einer biologienäheren und damit valideren diagnostischen Kategorisierung der betreffenden Störungen führen.
Imaging Genetik: Funktionelle Bildgebung am menschlichen Gehirn
Quelle: Mit freundlicher Genehmigung von PD Dr. Susanne Erk, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité-Universitätsmedizin Berlin
Teilprojekt 7: Statistische Analysen zu genomweiten Assoziationsstudien
Teilprojektleiter: Prof. Dr. med. Max Baur, Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie (IMBIE), Universitätsklinikum Bonn, Prof. Dr. rer. nat. Christoph Lange, Dr. med. Manuel Mattheisen, Dept. of Biostatistics, Harvard School of Public Health, Boston, USA
Der Schwerpunkt im Teilprojekt 7 des Forschungsverbundes MooDS liegt in der genetisch-epidemiologischen Identifizierung und Charakterisierung der genetischen Komponenten bei bipolar affektiver Störung, unipolarer Depression und Schizophrenie. Alle im Forschungsverbund MooDS analysierten Biomaterialproben und klinischen Datensätzen werden nach einschlägig erprobten und zertifizierten Verfahren pseudonymisiert erfasst und in einem verteilten Datenbanksystem bereitgestellt. Für die jeweils anstehenden Auswertungen werden die relevanten Datensätze in anonymisierter Form zusammengeführt und statistisch ausgewertet. Das Teilprojekt 7 ist weiterhin zuständig für die Organisation und das Handling (Speicherung und Retrieval) der Datensätze aus den genomweiten Assoziationsanalysen, für die Erkennung und Korrektur differentieller Analysefehler sowie für die Substitution von Teildatensätzen durch Imputation.
Teilprojekt 8: Entwicklung statistischer Methoden und Programme zur Untersuchung komplexer Gen-Gen Interaktionen in genomweiten Datensätzen
Teilprojektleiter: Prof. Dr. Bertram Müller-Myhsok, AG Statistische Genetik, Max Planck Institut für Psychiatrie München
Ziel des vorliegenden Teilprojektes ist die Entwicklung von Methoden für die systematische Analyse von Gen x Gen Interaktionen und deren Implementation in einer Hochdurchsatzumgebung.
Teilprojekt 9: Allel-spezifische Expression an menschlichem Hippocampus-Gewebe
Teilprojektleiter: PD Dr. rer. nat. Sven Cichon, Department of Genomics, Life & Brain Center, Universitätsklinikum Bonn
Prof. Dr. med. Albert Becker, Klinik für Neuropathologie, Universitätsklinikum Bonn
Ein großer Teil der phänotypischen Diversität des Menschen ist vermutlich das Resultat unterschiedlicher Expression bestimmter Gene. Es gibt starke Hinweise darauf, dass ein Teil der erblichen Variabilität der Genexpression eine wichtige Rolle spielt für die Entstehung häufiger Krankheiten in der Bevölkerung.
Im Teilprojekt 9 des Forschungsverbundes MooDS wird nach genetischen Determinanten der Genexpression in Hippocampus-Gewebe des Menschen gesucht. Das Gewebe stammt aus chirurgischen Eingriffen bei therapie-resistenten Epilepsie-Patienten und ist Bestandteil einer der weltweit größten Gewebebanken für postoperativ archiviertes Hirngewebe.
Es werden 150 Hippocampus-Proben untersucht. Die Ergebnisse der Genexpressionsanalyse werden mit der zugehörigen Genotypinformation verglichen.
Teilprojekt 10: Entwicklung von Methoden für biologische Pathway-Informationen
Teilprojektleiter: PD Dr. Benedikt Brors, Abt. Theoretische Bioinformatik, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) werden in diesem IG für die drei genetisch komplexen Erkrankungen: bipolare Störungen (BPD), unipolare Störungen/Major-Depression (UPD) und Schizophrenie (SCZ) durchgeführt. Diese stellen eine Herausforderung an die statistische Analyse dar, bedingt durch das multiple Testproblem, das sich ergibt, wenn an einem multivariaten Datensatz viele Hypothesen getestet werden. Bei einer Vielzahl an getesteten Hypothesen, insbesondere wenn Gen-Gen-Interaktionen berücksichtigt werden sollen, sind zufällig einige der Testsergebnisse statistisch signifikant ohne biologisch relevant zu sein.
In diesem Teilprojekt werden Methoden entwickelt, um Multimarkerkombinationen zu finden, die gemeinsam eine signifikante Assoziation mit dem Erkrankungsrisiko aufweisen. Diese Multimarkerkombinationen werden in biologisch-funktionell definierten Gruppen gesucht werden. Dazu werden Gruppentestverfahren entwickelt werden, die auf Interaktionen genetischer Varianten in Genen anwendbar sind, die gemeinsamen funktionellen Modulen angehören. Multimarkerkombinationen werden auch in Signaltransduktions- und Stoffwechselwegen gesucht, deren Relevanz bereits durch anderweitige Untersuchungen gezeigt wurde. Dabei werden Verfahren erprobt werden, bei denen Marker anhand der Funktion der mit ihnen assoziierten Gene unterschiedliche Gewichtungen in den statistischen Modellen erhalten. Die entwickelten Methoden werden auf Genotypisierungsdaten zu bipolaren Störungen, unipolaren Störungen/Major-Depression und Schizophrenie angewendet werden, um krankheitsrelevante Signaltransduktions- und Stoffwechselwegen zu identifizieren und mit dem Erkrankungsrisiko assoziierte Multimarkerkombinationen auf der Grundlage biologischer Hypothesen zu finden. Die Förderlaufzeit des Projektes endete am 31.05.2011.
Teilprojekt 11: Protein-Protein-Interaktions-Netzwerke für affektive Störungen und Schizophrenie
Teilprojektleiter: Prof. Dr. Erich Wanker, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
Im Teilprojekt 11 des Forschungsverbundes MooDS wird ein umfassendes Netzwerkes von interagierenden Proteinen erstellt, die bei affektiven Störungen und Schizophrenie eine Rolle spielen. Weiterhin sollen potenzielle Krankheitsgene und Modulatoren von Krankheitsprozessen mit bioinformatischen Methoden vorhergesagt werden. Diese Vorhersagen werden durch die genetischen Untersuchungen an Patienten-DNA und durch funktionelle Studien mit Krankheits-Modellsystemen geprüft. Damit soll es möglich werden, Krankheitsgene oder Krankheitsmodulatoren denjenigen zellulären Stoffwechselwegen zuzuordnen, die bei affektiven Störungen und Schizophrenie verändert sind. Das Teilprojekt 11 beteiligt sich damit an der Aufklärung der molekularen Zusammenhänge zwischen verschiedenen affektiven Störungen und Schizophrenie und wird zur Identifizierung neuer Therapieansätze beitragen.
Menschliches Protein-Interaktionsnetzwerk
Quelle: Mit freundlicher Genehmigung von Christian Hänig, Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
Teilprojekt 12: Funktionelle Untersuchungen mit Hilfe von transgenen Mausmodellen und Proteomanalysen
Teilprojektleiter: Andreas Zimmer, Institut für Molekulare Psychiatrie, Universitätsklinikum Bonn
Wolfgang Wurst, Institut für Entwicklungsgenetik, Helmholtz Zentrum München
Chris Turck, Max Planck Institut für Psychiatrie München
Im Teilprojekt 12 des Forschungsverbundes MooDS werden die Kandidatengene für unipolare und bipolare affektive Störungen sowie für Schizophrenie mit Hilfe geeigneter genetischer Mausmodelle funktionell untersucht. Diese Mausmutanten sollen verhaltensbiologisch, aber auch mit Hilfe molekularbiologischer Methoden charakterisiert werden. Einen Schwerpunkt stellt dabei die vergleichende Proteomanalyse von verschiedenen Mausmutanten dar. Komplementär dazu sollen Proteomanalysen im Liquor von Patienten mit bipolar affektiver und unipolarer Störung sowie mit Schizophrenie durchgeführt werden.
Teilprojekt 14: Koordination
Teilprojektleiter: Dr. rer. nat. Ruth Raff, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn
Das wissenschaftliche Management, die Koordination sowie die Administration im Forschungsverbund MooDS sind beim Koordinator Prof. Dr. Markus Nöthen am Universitätsklinikum Bonn lokalisiert. Neben den 13 wissenschaftlichen Teilprojekten ist das administrative Teilprojekt 14 im Forschungsverbund MooDS zuständig für die Organisation und Abwicklung der strukturierten Verbundaktivitäten. Die wesentlichen Aufgabenbereiche umfassen a) das wissenschaftliche Management und die Administration, b) Öffentlichkeitsarbeit, c) Graduierten-Training, sowie d) die Organisation regelmäßiger MooDS-Verbundtreffen.